Siklodekstrinler (CD), 1891 yılında Vellier tarafından keşfedilmiştir. Pek çok bilim adamı ve teknoloji uzmanının bilgeliği ve emeğini barındıran, supramoleküler kimyanın en önemli konusu haline gelen siklodekstrinlerin keşfinin üzerinden bir yüzyıldan fazla zaman geçmiştir. Villiers, Bacillus amilobacter'in (Bacillus) 1 kg nişasta sindiriminden sudan yeniden kristalleştirilebilen 3 g maddeyi izole eden ilk kişi oldu ve bileşiminin (C6H10O5)2*3H2O olduğunu belirledi; -odun unu olarak adlandırıldı.
Siklodekstrin (bundan sonra CD olarak anılacaktır), kafaya bağlı birden fazla glikoz molekülünden oluşan karmaşık bir boşluk yapısına sahip siklik bir oligosakarit olan, toksik olmayan, zararlı olmayan, suda çözünür, gözenekli ve stabil özelliklere sahip beyaz kristal bir tozdur. ve kuyruk. Siklodekstrinin moleküler yapısı döngüsel boşluk tipindedir; özel yapısı, dış hidrofilik ve iç hidrofobik özellikleri nedeniyle, genellikle gömülü malzemenin fiziksel ve kimyasal özelliklerini geliştirmek için dahil etme veya değiştirici oluşturmak için kullanılır. 6, 7 ve 8 glikoz birimi içeren siklodekstrinler, yani a-CD, β-CD ve γ-CD, Şekil 1'de gösterildiği gibi pratik uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Siklodekstrinler, gıda aromalarının stabilizasyonu alanlarında yaygın olarak kullanılmaktadır. kokular, ışığa duyarlı bileşenlerin korunması, farmasötik yardımcı maddeler ve hedefleme maddeleri ve günlük kimyasallarda kokunun tutulması. Yaygın siklodekstrinler arasında, α-CD ve γ-CD ile karşılaştırıldığında β-CD, orta büyüklükteki boşluk yapısı, olgun üretim teknolojisi ve en düşük maliyet nedeniyle çeşitli alanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır.
Betadex Sülfobütil Eter Sodyum(SBE-β-CD), 1990'lı yıllarda Cydex tarafından başarıyla geliştirilen iyonize bir β-siklodekstrin (β-CD) türevidir ve β-CD ile 1,4-bütansülfonolakton arasındaki ikame reaksiyonunun ürünüdür. İkame reaksiyonu, β-CD glukoz ünitesinin 2,3,6 karbon hidroksil grubu üzerinde gerçekleşebilir. SBE-β-CD, iyi suda çözünürlük, düşük nefrotoksisite ve küçük hemoliz vb. avantajlara sahiptir, mükemmel performansa sahip bir farmasötik yardımcı maddedir ve enjeksiyon için bir yardımcı madde olarak kullanılmak üzere ABD FDA'nın onayını geçmiştir.
1. API/ilaçlar/NME/NCE ve siklodekstrinler arasındaki inklüzyon kompleksleri nasıl hazırlanır?
Siklodekstrinler içeren inklüzyon kompleksleri, sprey kurutma, dondurarak kurutma, yoğurma ve fiziksel karıştırma gibi çeşitli yollarla hazırlanabilir. Hazırlama yöntemi, belirli bir yöntemin dahil edilmesinin etkinliğini belirlemek için bir dizi ön test arasından seçilebilir. Kompleksin katı formda hazırlanması için prosesin son adımında solventin uzaklaştırılması gerekmektedir. Eklenmenin veya kompleksin sulu bir ortamda hazırlanması, hidroksipropil-p-siklodekstrin (HPBCD) kullanılarak çok basittir. Genel prensip, belirli miktarda HPBCD'nin çözülmesini, sulu bir çözelti elde edilmesini, aktif bileşenin bu çözeltiye eklenmesini ve berrak bir çözelti oluşana kadar karıştırılmasını içerir. Sonuçta kompleks dondurularak kurutulabilir veya püskürtülerek kurutulabilir.
2. Formülasyonlarımda siklodekstrinleri ne zaman kullanmayı düşünmeliyim?
① Bu, aktif bileşenin suda çözünürlüğü zayıf olduğunda biyoyararlanımı etkileyebilir.
② Bir oral ilacın etkili kan seviyelerine ulaşması için gereken sürenin, yavaş çözünme oranları ve/veya eksik emilim nedeniyle aşırı olması.
③ Sulu göz damlası veya çözünmeyen aktif bileşenler içeren enjeksiyonların formüle edilmesi gerektiğinde.
④ Aktif bileşenin fizikokimyasal özellikleri kararsız olduğunda.
⑤ Bir ilacın kabul edilebilirliği, hoş olmayan bir koku, acı, buruk veya tahriş edici tat nedeniyle zayıf olduğunda.
⑥ Yan etkileri (boğaz, göz, cilt veya mide tahrişi gibi) hafifletmek için gerektiğinde.
⑦ Aktif bileşen sıvı formda sağlandığında ilacın tercih edilen formu stabilize tabletler, tozlar, sulu spreyler ve benzerleridir.
3. Hedef bileşikler siklodekstrinlerle kompleksler oluşturur mu?
(1) Hedef bileşiklerle farmasötik açıdan yararlı inklüzyon komplekslerinin oluşturulması için genel ön koşullar. Öncelikle hedef bileşiğin doğasını bilmek önemlidir ve küçük moleküller söz konusu olduğunda aşağıdaki özellikler dikkate alınabilir:
① Genellikle 5'ten fazla atom (C, O, P, S ve N) molekülün omurgasını oluşturur.
② Genellikle molekülde 5'ten az yoğunlaştırılmış halka
③ Suda çözünürlük 10 mg/ml'den az
④ Erime sıcaklığı 250°C'nin altındadır (aksi takdirde moleküller arasındaki uyum çok güçlüdür)
⑤ Molekül ağırlığı 100-400 arası (molekül ne kadar küçük olursa kompleksin ilaç içeriği o kadar düşük olur, büyük moleküller siklodekstrin boşluğuna sığmaz)
⑥ Molekül üzerinde elektrostatik yük mevcut
(2) Büyük moleküller için çoğu durumda siklodekstrin boşluğu içerisinde tamamen kapsüllenmeye izin verilmeyecektir. Bununla birlikte, makromoleküllerdeki yan zincirler, sulu çözeltide siklodekstrinlerle etkileşime girebilen ve kısmi kompleksler oluşturabilen uygun gruplar (örneğin, peptidlerdeki aromatik amino asitler) içerebilir. İnsülin veya diğer peptidlerin, proteinlerin, hormonların ve enzimlerin sulu çözeltilerinin stabilitesinin, uygun siklodekstrinlerin varlığında önemli ölçüde iyileştirildiği rapor edilmiştir. Yukarıdaki faktörler dikkate alındığında bir sonraki adım, siklodekstrinlerin fonksiyonel özelliklere (örneğin gelişmiş stabilite, gelişmiş çözünürlük) ulaşıp ulaşmadığını değerlendirmek için laboratuvar testleri yapmak olacaktır.
